【摘 要】［目的］ 分析我国高影响因子医学期刊临床试验注册和发表机制的实施现状,为该机制的合理实施提供参考。［方法］ 选择20种高影响因子医学期刊为调查对象,对其前瞻性临床试验论文的临床试验注册相关内容进行调查,并且进一步验证临床试验注册号的正确性、论文报道内容和临床试验注册内容的一致性。［结果］ 376篇前瞻性临床试验论文中,仅28篇(7.4%)标注临床试验注册机构和注册号。其中,4篇(14.3%)论文的临床试验注册相关内容与期刊稿约要求不一致,4篇(14.3%)论文的临床试验注册号错误,3篇(10.7%)论文的发表内容和临床试验注册内容不一致。11种(55.0%)期刊的稿约中要求标注临床试验注册机构和注册号,但均未作强制性要求。［结论］ 我国医学期刊对临床试验注册和发表机制的执行不严格,仅遵循自愿原则。医学期刊编辑和临床研究者对临床试验注册的重视程度均有待提高。医学期刊可根据自身的情况,有针对性地实施临床试验注册和发表机制。
【关键词】前瞻性临床试验；临床试验注册；医学期刊；医学论文；稿约声明
临床试验注册(Clinical Trial Registration)是指在前瞻性临床试验开始之前,将其相关信息在临床试验注册机构注册并向社会公开,达到提高临床试验结果的透明度,保证临床试验结果的真实性、完整性和科学性,减少医学期刊发表偏倚的目的[1]。2004年9月,国际医学杂志编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors,ICMJE)宣布,自2005年7月1日起,The New England Journal of Medicine (NEJM)、The Lancet、The Journal of the American Medical Association (JAMA)、British Medical Journal (BMJ)、Annals of Internal Medicine (AIM)等12种ICMJE成员期刊仅发表已在公共临床试验注册机构注册的临床试验报告。ICMJE于2004年10月和2005年5月先后对该宣言进行补充,进一步规范对前瞻性临床试验论文的临床试验注册要求。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)积极响应并支持ICMJE的号召,于2004年11月发表了著名的《墨西哥宣言》[2],牵头建立了国际临床试验注册平台(International Clinical Trial Registration Platform,ICTRP)。2007年ICMJE重申,认可WHO批准的全部16家一级注册机构。2013年《赫尔辛基宣言(修订版)》亦明确列出对临床试验注册相关要求的条文[3]。截至2020年2月,全世界已有5000余种医学期刊遵循ICMJE提倡的临床试验注册制度[4]。临床试验注册是临床试验透明化和公开化的重要环节,使临床试验的实施有章可循,尽可能减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响,有助于无偏倚地报告结果和共享原始数据,有利于提高医学研究的公信度,推广新的医疗技术,提高社会公众对临床试验的信任度和参与度。
2005年10月,中国临床试验注册中心(Chinese Clinical Trial Register,CHiCTR)由四川大学华西医院中国循证医学中心组建。2006年4月16—17日,48种医(药)学期刊的代表与CHiCTR、中国循证医学中心、中国Cochrane中心、循证医学教育部网上合作研究中心联合发布了《创建中国临床试验注册和发表机制的联合宣言》,决定建立中国临床试验注册和发表协作网(Chinese Clinical Trial Registration and Publishing Collaboration,ChiCTRPC),宣布自2007年1月1日起,ChiCTRPC成员期刊根据自身情况分步实施优先发表,直到只发表具有全球唯一注册号的临床试验报告[5],并分别于2010年和2011年召开ChiCTRPC成员会议,号召全国所有医学期刊及其管理机构加入ChiCTRPC,为推动中国临床试验注册和发表机制的实施、提高临床研究整体水平和医学研究社会公信度而共同奋斗。国内研究者对医学期刊临床试验注册相关内容的既往研究主要集中于对临床试验注册制度的介绍[6]、稿约中对临床试验注册的要求[7],并且调查对象基本为随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)。国外的相关研究仅限于调查前瞻性或RCT研究是否标注临床试验注册号[8,9,10],并未深入探讨临床试验注册号的正确性,以及论文报道内容和临床试验注册内容的一致性。根据ICMJE对临床试验注册的定义,所有前瞻性临床试验均应进行临床试验注册。CHiCTR在其注册指南中明确规定,所有在人体中和采用取自人体的标本进行的研究,均需注册并公告[11]。因此,本文将中国科技期刊引证指标数据库(Chinese Sciences Citation Database-Journal Citation Reports,CSCD-JCR)高影响因子医学期刊的所有前瞻性临床研究论文作为研究对象,对其临床试验注册情况进行调查,并且进一步验证临床试验注册号的正确性,论文报道内容和临床试验注册内容的一致性,以期发现我国医学期刊临床试验注册和发表制度存在的问题,分析其可能原因,并提出相应的改进措施。
1 研究方法
1.1 调查期刊选择
选择CSCD-JCR中一级学科为医药、卫生,二级学科为临床医学、内科学、外科学、妇产科学、儿科,且2018年影响因子排名前20的中、英文高影响因子医学期刊为调查对象。其中,包括2种临床医学类期刊(《中华危重病急救医学》和《中华护理杂志》)、5种内科学类期刊(《中国循环杂志》《中华心血管病杂志》《临床心血管病杂志》《中华血液学杂志》和《中华结核和呼吸杂志》)、10种外科类期刊(《中华显微外科杂志》《中华消化外科杂志》、Bone Research、《中华外科杂志》《中华骨科杂志》《中华泌尿外科杂志》《中国实用外科杂志》《中国普通外科杂志》《中华手外科杂志》和《中华肝胆外科杂志》)、2种妇产科学类期刊(《中国实用妇科与产科杂志》和《中华妇产科杂志》)和1种儿科类期刊(《中华儿科杂志》)。
1.2 文献检索策略及纳入、排除标准
本研究在中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)数据库或万方数据库知识服务平台,以“前瞻性”“临床试验”“随机对照试验”“prospective”“clinical trial”“randomized controlled trial”为主题词,检索2017年1月1日至2018年12月31日20种期刊的前瞻性临床试验论文。文献纳入标准:所有前瞻性临床试验论文。不限制文献涉及的疾病种类、干预措施、结局指标等研究内容。排除标准:(1)重复发表的文献;(2)述评、综述类文献;(3)Meta分析、文献系统评价类文献;(4)以细胞、组织、动物、医疗器材、医护人员等为研究对象的文献;(5)回顾性研究、流行病学研究、注册研究类文献;(6)消息、会议文选、增刊类文献;(7)研究方法描述不清,无法获知是否为前瞻性或RCT研究的文献。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究者分别独立浏览所检索文献的题目、摘要和关键词,初筛符合纳入标准的文献,并获取文献全文;再根据本研究的纳入和排除标准,逐条筛选文献。根据本研究自行设计的《前瞻性临床试验论文资料信息提取表》提取文献信息,提取内容包括期刊名称、论文标题、是否为RCT研究、是否进行临床试验注册、临床试验注册机构、临床试验注册号等。
1.4 调查方法
从以下3个方面进行调查:(1)20种期刊标注临床试验注册相关内容的总体情况;(2)通过临床试验注册机构官方网站,验证临床试验注册号的正确性,以及发表论文与试验注册内容的一致性;(3)2017年和2018年稿约声明中,对前瞻性临床试验注册的要求。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
根据文献检索策略,共获得相关文献1114篇。根据纳入和排除标准,逐条筛选后,共纳入前瞻性临床试验论文376篇,包括RCT研究论文233篇、前瞻性非RCT研究论文143篇。本研究文献筛选流程如图1所示。
2.2 期刊标注临床试验注册相关内容的总体情况
本研究纳入的376篇论文中,仅28篇(7.4%)论文标注临床试验注册机构和注册号,分布于7种(35.0%,7/20)期刊。其中,标注率最高的期刊为《中华心血管病杂志》(19.0%)。7种期刊标注临床试验注册情况见表1。
图1 文献筛选流程
表1 7种期刊标注临床试验注册情况
| 期刊名称 | 纳入论文数 /篇 | 标注临床试验注册相关内容论文数 /篇 | 标注率 /% |
| 中华心血管病杂志 | 42 | 8 | 19.0 |
| 临床心血管病杂志 | 25 | 1 | 4.0 |
| 中华儿科杂志 | 23 | 4 | 17.4 |
| 中华泌尿外科杂志 | 13 | 2 | 15.4 |
| 中华骨科杂志 | 9 | 1 | 11.1 |
| 中华危重病急救医学 | 75 | 11 | 14.7 |
| 中华妇产科杂志 | 8 | 1 | 12.5 |
| 总计 | 195 | 28 | 14.4 |
2.3 论文标注临床试验注册相关内容的情况
28篇论文中,4篇(14.3%)论文的临床试验注册相关内容与其对应期刊的稿约要求不一致,包括3篇论文刊载位置错误,1篇论文临床试验注册机构名称错误;4篇(14.3%)论文的临床试验注册号不正确,3篇(10.7%)论文的发表内容和临床试验注册内容不一致。28篇论文的临床试验注册相关内容标注情况见表2。
表2 28篇论文的临床试验注册相关内容标注情况
| 论文序号 | 来源期刊名称 | 标注内容 | 标注内容是否与稿约一致 | 临床试验注册号是否正确 | 论文内容和注册内容是否一致 | |
| 临床试验注册机构 | 临床试验注册号 | |||||
| 1 | 中华心血管病杂志 | CHiCTR | ChiCTR-ICR-15006590 | 是 | 是 | 一致 |
| 2 | 中华心血管病杂志 | 英国国际标准随机对照试验号注册库 | ISRCTN70429960 | 是 | 是 | 一致 |
| 3 | 中华心血管病杂志 | ClinicalTrials.gov | NCT01196819 | 是 | 是 | 一致 |
| 4 | 中华心血管病杂志 | CHiCTR | ChiCTR-TNC-11001489 | 是 | 否b | — |
| 5 | 中华心血管病杂志 | ClinicalTrials.gov | NCT0141264 | 是 | 否b | — |
| 6 | 中华心血管病杂志 | CHiCTR | ChiCTR-TNC-11001489 | 是 | 否b | — |
| 7 | 中华心血管病杂志 | ClinicalTrials.gov | NCT02017275 | 是 | 是 | 一致 |
| 8 | 中华心血管病杂志 | ClinicalTrials.gov | NCT03362385 | 是 | 是 | 一致 |
| 9 | 中华儿科杂志 | CHiCTR | ChiECRCT-2012-25 | 是 | 否b | — |
| 10 | 中华儿科杂志 | CHiCTR | ChiCTR-CCC-13004498 | 是 | 是 | 一致 |
| 11 | 中华儿科杂志 | CHiCTR | ChiCTR-OPC-17011995 | 是 | 是 | 一致 |
| 12 | 中华儿科杂志 | 复旦大学附属儿科医院 | NCT02544100 | 否 | 是 | 不一致 |
| 13 | 中华泌尿外科杂志 | CHiCTR | CHiCTR-INR-17010461 | 否 | 是 | 一致 |
| 14 | 中华泌尿外科杂志 | CHiCTR | CHiCTR-INR-17012466 | 否 | 是 | 一致 |
| 15 | 中华危重病急救医学 | ClinicalTrials.gov | NCT02446938 | 是 | 是 | 一致 |
| 16 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-IPR-14005337 | 是 | 是 | 一致 |
| 17 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-IOR-16009694 | 是 | 是 | 一致 |
| 18 | 中华危重病急救医学 | ClinicalTrials.gov | NCT01941472 | 是 | 是 | 不一致 |
| 19 | 中华危重病急救医学 | ClinicalTrials.gov | NCT01987245 | 是 | 是 | 一致 |
| 20 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-OPC-16007920 | 是 | 是 | 一致 |
| 21 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR1800017727 | 是 | 是 | 一致 |
| 22 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-DDD-16008522 | 是 | 是 | 一致 |
| 23 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-IOR-16009176 | 是 | 是 | 一致 |
| 24 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-IPR-14005337 | 是 | 是 | 一致 |
| 25 | 中华危重病急救医学 | CHiCTR | ChiCTR-TRC-13003150 | 是 | 是 | 一致 |
| 26 | 中华妇产科杂志 | ClinicalTrials.gov | NCT01841528 | 是a | 是 | 一致 |
| 27 | 中华骨科杂志 | CHiCTR | ChiCTR-OCN-15006356 | 否 | 是 | 不一致 |
| 28 | 临床心血管病杂志 | CHiCTR | ChiCTR-TRC-10000868 | 是a | 是 | 一致 |
2.4 稿约声明中对临床试验注册的要求
20种期刊中,11种(55.0%)期刊在其2017年和2018年的稿约声明中要求注明临床试验注册相关内容,包括:(1)临床试验注册号应是从WHO认证的一级临床试验注册中心获得的全球唯一的注册号;(2)排印位置;(3)排印格式;(4)排印内容。其中,2种期刊未要求“临床试验注册号必须在WHO认证的一级临床试验注册中心获得的全球唯一的注册号”;仅《中华消化外科杂志》在其稿约声明中明确要求前瞻性研究应注明临床试验注册相关内容;没有期刊明确提出优先发表已进行临床试验注册的临床研究,或者要求前瞻性临床试验研究必须进行临床试验注册才可发表。
3 讨论
3.1 我国医学期刊对临床试验注册和发表的要求有待提高
本研究纳入的376篇前瞻性临床研究论文中,仅7.4%(28/376)标注了临床试验注册机构和注册号。而国外Rokhsefat等[8]对2014年Medline收录的54篇前瞻性儿科手术研究文献的调查结果显示,28%(15/54)的文献标注了临床试验注册号。2018年,Wayant等[9]调查9种执行ICMJE临床试验注册政策,并且近5年内发表RCT研究论文数量>40篇的期刊,发现其刊出的270篇RCT研究论文中,67.4%(182/270)标注了临床试验注册号。Sims等[10]调查美国2016年心血管领域影响因子排名前20的期刊,发现刊出的292篇RCT研究论文中,80.8%(236/292)刊载了临床试验注册号。由此可见,国外医学期刊,特别是高影响因子的期刊,对临床试验注册的要求优于国内期刊,我国医学期刊对临床试验注册的要求有待提高。对此,笔者分析原因并提出以下建议。
(1) 我国医学期刊对临床试验注册为非强制性执行。虽然我国已于2007年创建了中国临床试验注册和发表机制,但该机制仅为推荐执行,而非强制性执行,这导致临床研究者和医学期刊对该机制的执行力度不强。ChiCTRPC在《中国临床试验注册和发表机制及实施说明》中强调,全国各医(药)学期刊是中国临床试验注册和发表机制中极为重要的环节,是整个机制成功运转的保障;要实行临床试验注册机制,必须有医(药)学期刊严把出口关,只有完全做到不发表未注册的临床试验,才能保证临床试验注册机制的完全执行[12]。但是,强制性执行临床试验注册和发表机制,也有可能影响稿源,增加稿件发表时滞,耗费作者额外的时间和精力等。因此,医学期刊掌握对临床试验注册和发表机制的执行力度尤为重要。对于稿源好、影响因子高的优秀医学期刊,推荐执行优先发表临床试验注册论文的政策,这是因为这类期刊的作者主要来源于医科院校或教学医院,大部分作者有国外投稿的经验,对临床试验注册的知晓度和依从性相对较高;对于稿源和影响因子适中、作者群以基层临床工作者为主的期刊,可加大对临床试验注册和发表机制的宣教力度,建议作者尽量进行临床试验注册。
(2) 临床研究者对临床试验注册和发表机制的知晓度有待提高。吴泰相等[6]总结了2007—2017年中国临床试验注册现状与存在问题,发现目前临床研究者对临床试验注册和发表机制的知晓度仍较低,而国际上对相关机制知晓度高的主要原因是医学期刊实行不发表未经注册的临床试验报告的政策。医学期刊作为临床研究成果的重要呈现形式,有责任致力于推动临床试验透明化的普及,为推进临床试验注册和发表机制努力。因此,医学期刊应发挥其引领和宣传作用,通过稿约声明、投稿须知,以及在与作者的沟通中,宣教临床试验注册和发表机制,提高临床研究者对该机制的知晓度和重视程度。
(3) 医学期刊对临床试验注册与发表机制不够重视。本研究纳入调查的20种期刊中,11种(55.0%)期刊在其稿约声明中要求标注临床试验注册机构和注册号,1种期刊要求前瞻性临床研究应注明临床试验注册相关内容,没有期刊明确提出优先发表已进行临床试验注册的临床研究论文,或者要求前瞻性临床试验研究必须进行临床试验注册,其相关论文才可发表。国外,Babu等[13]对2012年Medline数据库收录的13种物理治疗相关期刊的稿约进行统计,结果显示,其中8种期刊要求进行临床试验注册,6种期刊指明前瞻性临床研究必须注册。一些国外医学期刊还特别策划了编辑寄语(Editor's Page)等栏目,邀请客座教授或主编从编辑出版者的角度探讨临床试验注册的重要性,以及编辑出版工作对临床试验注册的促进作用[14,15,16]。由此可见,国外期刊对临床试验注册的高要求与期刊编辑的重视程度密不可分。国内医学期刊编辑也应加强对临床试验注册和发表机制的重视,学习临床试验注册相关的重要文献,理解临床试验注册的重要性。
(4) 研究者的依从性较差。由于研究者对临床试验注册的知晓度不高,并且担心知识产权被侵犯,不愿意通过临床试验注册公开研究内容。但实际上,临床试验注册制度对研究者的利大于弊。首先,临床试验注册制度有助于提高临床试验的质量。临床试验注册网站公开的临床试验设计、实施和结果等内容,有助于减少临床干预措施的潜在风险和不必要的重复研究,加强研究者间的协作。其次,临床试验注册中心通过对临床试验的科学管理,可帮助研究者优化试验设计,这有助于减少试验设计不合理造成的试验结果可信度下降以及科研经费的浪费。第三,公开正在进行和已完成试验的信息是试验研究者的义务和道德责任,并可提高公众对临床研究的信任和信心。第四,中国临床试验注册中心为非营利机构,一律免费注册[11]。研究者虽然需要花费时间和精力准备较为完整的注册资料,但是在注册和临床试验过程中,可获得临床试验注册中心专家的专业和免费的指导。第五,研究者在进行临床试验注册的同时,可通过中国注册临床试验伦理审查委员会申请伦理审查,这为所在单位无伦理审查委员会的研究者提供了便利。医学期刊编辑应告知作者临床试验注册的目的并不是发表文章,而是对整个临床试验过程的监督、指导和完善,有益于提高临床研究和论文发表质量,减少偏倚对临床试验真实性的影响。相信临床研究者在充分理解临床试验注册的实际意义,并从中获益后,其依从性将相应提高。
3.2 医学期刊编辑有责任保证临床试验注册的真实性和准确性
本研究调查的28篇标注临床试验注册号的前瞻性临床试验论文中,4篇(14.3%)论文的临床试验注册号错误。其中,2篇可能是将ChiCTR-TNRC-11001489误写为ChiCTR-TNC-11001489。这2篇论文的临床研究均在CHiCTR注册。该中心为非营利性学术机构,任何人都可以通过该网站获取已注册临床研究的相关信息。若期刊编辑在对稿件进行编辑加工时,及时发现临床注册号有错误,则可提醒作者核实注册号,从而避免错误的发生。3篇(12.5%)论文的研究内容和临床试验注册内容不一致(表2)。2010年,ChiCTRPC成员第二次会议重申,编辑可利用已有的临床试验注册和伦理审查平台和资源,从入口、过程和出口3个环节推动临床试验完全透明化,并形成公众监督临床试验质量的氛围,共同提高临床试验质量[17]。医学期刊编辑通过对临床试验注册内容正确性和真实性的验证,可以了解临床研究及其结果的可靠程度,这有助于编辑纠正稿件可能存在的学术问题,以及发现可能存在的学术不端问题,从而提高临床研究论文的质量,以及提升期刊的学术水平。
4 小结
本次调研结果显示,我国高影响因子医学期刊对临床试验注册相关内容的标注情况不佳,对临床试验注册和发表制度的要求尚不够严格,均未执行强制性要求,而医学期刊编辑和临床试验研究者对临床试验注册的重视程度亦有待提高。我国医学期刊对临床试验注册的要求,不应仅限于稿约声明中对格式的简单要求,也不适合完全遵照ICMJE的要求,强制性执行“仅发表已在公共临床试验注册机构注册的临床试验报告”。各刊可根据自身的稿源、作者群等实际情况,有针对性地执行临床试验注册和发表机制。医学期刊编辑有责任和义务帮助作者认识临床试验注册的实际意义和重要性。临床试验注册和发表机制的全面实施,需要期刊工作者和临床研究者的共同努力。
本研究选择的调研对象为CSCD-JCR中影响因子排名前20的期刊,这些期刊仅代表了部分高学术水平和公信度的期刊,调研结果不能全面反映我国医学期刊临床试验注册与发表的整体情况。在以后的研究中,应考虑增加调查期刊数量,选择代表性更广泛的期刊进行分析,以期了解我国医学期刊执行临床试验注册及发表机制的整体情况,进一步为临床试验注册与发表制度的合理实施提供参考。
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