【作 者】王琳、秦娟、王昕、李淑杰：天津市医学科学技术信息研究所《国际妇产科学杂志》编辑部
【摘 要】发表偏倚是指研究结果阳性的文献比结果阴性的文献更容易被研究者投稿及被期刊编辑发表。没有被发表的阴性结果其他科研人员无法获得，导致更多的资源浪费在已有争议的研究上。研究人员和编辑都应该有意识地传播研究的阳性和阴性结果。
【关键词】阴性结果；发表偏倚；研究完整性；医学期刊
在文献中，成功证明科研假设的研究比未能证明假设的研究多，未能证明科研假设的试验得出所谓的阴性结果。科学和医学文献中也更乐于引用阳性结果。科学文献中的阳性结果比例在1991年占70.2%，2007年增加到85.9%。平均每年增长6%，这种趋势在众多学科和国家都普遍存在[1]。被隐瞒下来不被报道的临床研究也很常见，德国弗莱堡大学研究伦理委员会证实，经其批准的临床研究中，只有一半的研究在8-10年后以全文形式发表，而另一半研究根本未被出版，甚至可能被遗忘[2]。此外，许多科学研究未能成功证明研究假设，科学家便认为它们不重要、不值得或根本不足以被发表和出版。科学家彼得•杜德克（Peter Dudek）在2013年的推特评论中举例说：“如果我把研究期间所有的阴性结果都记录下来，论文将是2万页，而不是200页。
阴性结果有3种情况：1）研究规模太小，缺乏说服力。未得出结论的发现提示研究结果为阴性。2）尽管有足够大的样本和计划周密的研究，但研究结果明显表明没有效果。3）研究没有达到期望的结果甚至产生完全相反的效果[3]。第一种情况是科学研究计划不周全，因为其试验设计本身存在局限性，无论研究结果如何，都不应发表或解读。第二种情况是阴性结果的真实案例，这些研究设计良好，执行良好，因此研究结果值得发表。在第三种情形下，即使研究没有证实试验假设，所得出的结果尽管与假设相反，它仍然有统计学意义。
1 期刊报道试验研究阴性结果少的原因
1.1 编辑更青睐有阳性结果的研究
从某种程度上可以说，许多编辑主观上更乐于看到得出阳性结果的研究，这些研究更有吸引力，更具说服力，被引用次数更高。多项分析显示，如果报告的结果是阳性的[4-5]，论文更有可能被高级期刊发表、引用和接受。
一旦稿件投到医学期刊编辑部，研究并未发现编辑部发表阳性结果和非阳性结果之间存在统计学上的差异[6]。对8种医学期刊提交和发表的药物随机对照试验（RCT）的分析发现，对编辑是否偏好于接收得出研究阳性结果的研究方面也存在争议，另一项关于已发表的麻醉学论文的研究表明，发表偏倚主要归因于论文作者[6]。
1.2 作者更愿意提交和引用阳性的结果
很多科研工作者在临床实验室工作，他们不但要评估和提供高质量的化验报告，还要向临床医生解释关键结果，教育学生，处理实验室财务，完成自己的继续教育，参与不同的研究项目。很多作者承认，如果能够预料到论文极有可能被退回，他们就不愿白费经历撰写阴性结果的文章，而是会选择发表有积极成果的作品，以使自己的产出最大化。一些研究指出，发表偏倚大多源于作者选择不报告他们的研究结果，实际上被杂志拒稿退回而未能发表只占6%的比例[7-8]。另外，被调查的作者给出的不发表其研究论文的主要原因是缺乏时间写作、研究不完整、研究不允许发表、正在编写或审查的手稿、不重要或阴性的结果、研究质量低、担心被拒稿、被拒绝等。
1.3 为获取更理想的结果而曲解数据
有人认为，科学领域的竞争会导致对结果的刻意曲解。为了得出阳性的研究结果，作者可能会主观偏重专注于阳性而不是阴性结果的分析和解读[9]。面对无统计学差异的结果，作者可能会调整试验假设，以更好地适应他们的数据，这种已知结果后进行的假设也被称为哈金假设（HARKing-hypothesizing）[10]。基于哈金假设的试验研究，研究者主观上筛查剔除或完全忽略不符合验证假设的数据。此外，有许多关于科学不端行为的报告，其中作者完全伪造了公布的科研数据[11]。
1.4 利益相关方阻碍研究成果的传播
研究人员面临的另一个严重问题是，赞助人和制药公司等利益相关方故意阻挠研究结果的公布和传播，他们不愿公开阴性的研究结果。与学院资助的研究[12]相比，由医药企业资助的神经退行性疾病、儿科、外科和心血管医学方面的随机对照试验如果得出阴性研究结果，不太可能被发表。
2 不公布阴性结果的后果
从逻辑上讲，如果研究结果不被发布和报道，那么投入的资金、时间和资源就相当于白白浪费了。此外，如果一位研究者认为一个假设值得探索，那么很可能其他研究者也有相同或相似的想法。因此，不公布研究阴性结果就不能警示其他的研究者，这会浪费其他研究人员的时间和资金，因为其他研究者经过试验同样可能也会产生阴性的结果。最终，这种恶性循环会导致整个研究领域浪费大量资源，这些资源本来可以用在进一步深入的试验探索中。
临床试验的结果，特别是有严重不良反应的研究，往往不被发表[13]。顾忌阴性结果之外的众多其他原因导致研究未被发表会对荟萃分析的结果产生未知和不可预测的影响[14]。阴性结果的研究不被报道时，势必会导致正性偏倚，从而危及荟萃分析的有效性[15]。这样的荟萃分析得出的假阳性结果会误导研究人员、医生、政策制定者，特别是当对一种治疗方法的益处得出错误结论时，其后果更为严重。
此外，受试者在知情下同意参加某项研究，是为了保证这项研究造福于他人或促进科学进步。如果隐瞒研究的阴性结果，有可能使这些参与者暴露在风险中，因此，在道德伦理上科研人员和编辑都有义务公布一切研究结果，无论研究结果是乐观的还是消极的。
隐瞒阴性结果不报滋养了那些从隐藏的结果中获益者追求私利的野心。制药公司往往不愿公布药物研究的阴性结果。令人震惊的是，发现药物疗效或安全性不足的临床试验中，高达60%的研究没有公布阴。客观公开的报道这些结果可以为患者和社会节省时间和资金，也可以防止未知的不良反应，否则这些不良反应往往在新药上市后才被发现。
3 研究机构、资助者和期刊编辑对发表阴性结果应该抱有的立场
许多组织制定了一系列政策和强制性措施避免出版偏依及其对荟萃分析有效性的影响。国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）建议期刊应要求临床试验只有在登记注册后，其研究结果才有资格被发表。ICMJE认为，分享此类试验得到的数据己能防止有选择地公布和报告研究结果，也防止不必要的重复研究工作[17]。2005年，世界卫生组织（WHO）发表了一份声明，规定在纳入第一个研究参与者之前，必须对临床试验进行登记，并规定了报告试验结果的严格时限。声明还鼓励公布过去未报告的临床试验结果[18]。这一点得到了《临床试验报告综合标准声明》的支持，正是因为临床试验报告明显不足，该声明要求在临床试验开始时注册[19]。赫尔辛基宣言明确指出，所有贡献者，包括研究人员、作者、赞助者、编辑和出版商，在道德上都有义务传播研究成果[20]。出版伦理委员会（COPE）指出，不应排除有阴性结果的研究，以支持科学领域的讨论和辩论[21]。研究资助者认识到发表偏倚这一现象，认为出版阴性成果应是优先考虑的事项[22]。
发表偏倚的影响并没有被科学家和临床医生忽视，一项在线调查中显示，近70%的研究人员无法复制已发表的结果[13]。由于发现已发表结果的不可复制性的比率很高，并且考虑到许多临床试验的结果未被发表，研究人员组织了一次“全试验运动”，旨在促进目前未被发表的临床试验研究的彻底公开和发表。这项运动敦促所有利益攸关方采取措施公布这些结果，以期获得有关治疗效果的所有证据[24]。
4 评估阴性结果的有效性
在强调发表阴性结果的同时，审稿者和编辑需要从设计和执行不当的研究中辨别出真正的阴性结果研究。应始终注意试验研究质量，而不是优先考虑试验是否得出了阳性结果。阴性结果的有效性判定可以像诊断检验的敏感性一样进行评估。如果使用低敏感度的诊断测试方法，则结果的假阴性率高，测试的阴性结果不能排除某种疾病。同样，应报告阴性结果研究的效应大小和置信区间，以正确评估结果的临床意义。可在著名医学期刊上发表的阴性研究中，只有30%报告了关于研究的统计学说服力和/或样本量计算[25]。
每次检验一个假设时，都可能得出错误结论，认为观察到的结果不是偶然的，从而得出某种影响是存在的结论（即I型错误；假阳性由α统计评估）。相反，认为结果是偶然的，而事实上某种影响是确实存在的（即II型错误；假阴性由β统计评估）。Oberhofer等[26]强调β统计，建议研究者使用与第一类错误相同的标准检测第二类错误。对阴性结果的解释应该更加严格，以确保试验结果无统计学差异不是偶然的。
5 结论
研究结果得出某种干预措施无效或有相反效果被认为是阴性结果的研究。近年，大多数学科的科学文献中的阳性结果所占的比例一直在增加，而发表阴性结果所占的比例却在降低。除了时间、研究动力和资源的徒劳浪费外，未报告阴性结果的后果是荟萃分析中的阳性偏倚，从而得出错误结论，最终对科研行为造成严重损害。学术期刊和学术科研组织应建议并鼓励报告所有临床试验的结果，以利于研究的深入发展和得出公正无偏倚的结论。
不管是试验研究的结果是阳性的还是阴性的，生物化学以及医学期刊应公正评判所有提交的稿件，只要该稿件属于杂志期刊所报道的学科范畴。研究者、作者、杂志期刊编辑和试验资助方都应清楚认识到公布试验阴性结果的重要性，从而公正客观对待一切试验发现，不论阴性还是阳性。
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